调节性T细胞的突破性发现与免疫平衡机制

人体每日都与外界病原体展开无声的较量。免疫系统作为防御主力，必须精准识别“自身”与“异己”，避免误伤组织。若识别机制失调，免疫细胞可能攻击自身，引发自身免疫病。外周免疫耐受正是维持这种微妙平衡的核心。

那么，免疫系统如何做到既清除威胁又不损伤自身？今年诺贝尔生理学或医学奖的三位得主给出了答案：他们发现了人体内的“调解员”——调节性T细胞。这类细胞能抑制过度免疫反应，防止自身组织遭受攻击。

图源：The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

T细胞是如何帮助人体免疫的？

T淋巴细胞（T细胞）是免疫战场的关键战士。其表面的T细胞受体（T-cell receptors）如同探测感知器，能“扫描”细胞是否异常。这些受体由随机组合的基因构建，理论上可产生超过10¹⁵种不同形状，以识别多样化的微生物入侵者。

但T细胞受体的广泛识别能力也带来风险：某些受体可能误将“自身”当作“敌人”。因此，如何抑制这种误伤成为免疫安全的核心课题。

图源：The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

20世纪80年代的研究表明，T细胞在胸腺成熟时会经历“筛选”，即中枢耐受，以清除识别自身蛋白的T细胞。但此机制并非完美，部分“漏网之鱼”仍可能在外周活跃，因此需要额外调控。今年诺贝尔奖得主——玛丽·E·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文，成功识别了免疫系统的“安全卫士”——调节性T细胞（regulatory T cells），为研究领域奠定基础。

这些发现还推动了潜在医疗方法的发展，目前正处于临床试验阶段。未来有望治疗自身免疫性疾病、开发更有效癌症疗法，并预防干细胞移植后并发症。

三位科学家的发现

坂口志文在1980年代受同事实验启发展开研究。他们切除新生小鼠胸腺后，发现若手术在三天后进行，小鼠免疫系统会过度活跃，导致自身免疫病。坂口志文将基因相同小鼠的成熟T细胞注射到无胸腺小鼠体内，发现存在一种能保护小鼠免受自身免疫病侵害的T细胞。

T细胞通常通过表面蛋白质区分：辅助性T细胞有CD4，杀伤性T细胞有CD8。坂口志文使用携带CD4的细胞，本应激活免疫系统，却观察到抑制效果。他推测存在不同形式的CD4 T细胞。经过十多年研究，1995年他在《免疫学杂志》上证明，这类能平息免疫系统的T细胞表面同时携带CD4和CD25蛋白质。

图源：The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

同时，在橡树岭实验室，科学家研究scurfy小鼠品系时发现，一些雄性小鼠出生后皮肤鳞屑剥落、脾脏淋巴腺肿大，仅存活几周。玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔发现，该疾病源于X染色体上的Foxp3基因突变，导致免疫系统失控攻击自身组织。他们进一步证明，人类Foxp3缺陷会引发IPEX综合征，揭示Foxp3是调节性T细胞发育的关键。

两年后，坂口志文证实Foxp3是控制调节性T细胞发育与功能的核心基因。这些细胞阻止其他T细胞错误攻击自身组织，实现外周免疫耐受，并确保免疫反应后平息，避免持续亢奋。

图源：The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

这些发现如何改变医学？

调节性T细胞及其在外周免疫耐受中的作用，催生了多种新医疗方法，部分已进入临床试验：

在肿瘤免疫治疗中，肿瘤常招募调节性T细胞形成“保护墙”。若拆除这堵墙，免疫细胞便能识别并攻击肿瘤。

在自身免疫性疾病治疗中，研究人员尝试增加调节性T细胞数量。例如，使用白细胞介素-2促进其增殖，并探索预防器官移植后排斥反应。

在细胞工程疗法方面，正测试从患者体内提取调节性T细胞，体外扩增后回输以增强免疫调控；有时还通过抗体标记，定向引导这些细胞至移植器官，精准抑制免疫攻击。