张夏衡团队在《自然》发表重磅研究：N-硝基胺介导的直接脱氨官能团化

2025年10月28日，国科大杭州高等研究院的张夏衡团队在国际顶级期刊《自然》上发表了突破性论文，题为《Direct deaminative functionalization with N-nitroamines》（N-硝基胺介导直接脱氨官能团化）。

用简单的话说，这项研究成果将传统上繁琐而危险的工艺，优化为一种简单、安全且优雅的新技术。

许多行业专家认为，这项工作不仅有望改写大学化学教科书，甚至未来可能角逐诺贝尔奖。论文审稿人之一、制药巨头辉瑞的高级研发总监Scott Bagley称赞其为“真正的杰作”。

那么，这项研究究竟有何特别之处？它又将如何改变我们的生活？

研究内容解析

一切要从芳香胺说起。

芳香胺是一类重要的有机化合物，来源广泛，应用多样，几乎渗透到日常生活的方方面面——从药物合成、染料制造、农药生产，到橡胶加工、功能材料及电子工业，它们是农业、医药乃至整个化学工业的基石。

自19世纪末工业化应用以来，芳香胺的加工工艺进展缓慢，一直面临危险、昂贵、低效等问题，并会产生爆炸性中间体和大量重金属废水。

图为奠定芳香胺工业基础的德国化学家彼得·格里斯（Peter Griess）。

过去140年间，化学家们一直试图“驯服”这匹野马，寻找安全高效的路径。如今，张夏衡团队找到了合适的“缰绳”，以温和而精准的方式实现了突破。

氨基之所以难以处理，是因为其惰性较强，倾向于留在芳香环上，不易被替换。为了激活氨基，传统方法需苛刻条件。

一个多世纪以来，主流方法是将氨基转化为重氮盐，但这种中间体极不稳定，如同漏气的煤气罐。

重氮盐分解时会释放氮气和大量能量，反应过快易导致爆炸。在新药或材料研发中，每次转化氨基都如同“背着煤气罐赛跑”。

张夏衡团队另辟蹊径，将氨基活化为N-硝基胺。相比重氮盐，这种中间体温和得多，安全性显著提升，同时保有足够反应活性。

N-硝基胺介导的直接脱氨官能化反应机理示意图。

反应从普通胺开始。吡啶胺在硝酸作用下加热脱水，氨基（–NH₂）转化为关键中间体——N-硝基胺，实现了对惰性芳香胺的初步活化。

第二步，在适当体系中，N-硝基胺发生质子迁移，经历多次互变异构化（tautomerization），即原子位置重排而数目不变的过程。这种分子内重排为后续脱氨做好准备。

第三步是进一步活化和脱水。在质子（H⁺）或促进剂（如DMAP、SOCl₂）作用下，中间体脱水，形成高度活化的芳香环状态，其上带有离去基团N=O=O（即后续释放的一氧化二氮N₂O来源）。

第四步，脱氨并形成新键。当氯离子（Cl⁻）进攻芳环时，N=O=O片段以N₂O形式脱除，同时氯原子与碳原子成键，得到氯代吡啶产物。

与传统沿用百年的方法相比，这种新途径可谓优雅而高效。

对工业生产的革新

安全性提升只是冰山一角。事实上，该方法还能兼容更广的反应物，并将效率推向新高度。

问题仍在于重氮盐的“暴脾气”。直接热分解易失控，因此铜离子充当“压力阀”来缓和反应。

在反应体系中，铜离子通过电子转移稳定过程：亚铜离子先给重氮盐一个电子，使其温和释放氮气，形成稳定中间体；随后铜离子将目标原子传递给芳环，完成替换。

相比之下，N-硝基胺路径无需金属试剂，简单反应即可实现官能团替换，更安全、清洁、高效。

经典铜离子参与的可控脱氨反应示意图。

此外，张夏衡团队发现该方法几乎不受氨基在芳环上位置的影响，极大拓宽了底物范围。传统方法中，取代基效应显著：给电子基加速反应难以控制，吸电子基则抑制反应。

新方法还兼容更多目标原子。除氯外，已成功测试氟、溴等卤素；氧、硫等杂原子键；以及各类碳-碳键，几乎覆盖化工所有键型。

化工反应釜（图片来源：Wikipedia）。

应用上，张夏衡团队更进一步：反应可“一锅到底”。传统方法因铜离子干扰需纯化后才能进行下一步，而新体系温和清洁，反应后无需纯化即可继续投料。实验中已完成公斤级验证，逼近工业生产规模。

更稳定、更广泛、更高效——这是对现有工业合成的一次全面升级。

对日常生活的深远影响

脱氨反应在化工中无处不在，是众多核心工艺的基础。改进此工艺，意义远超想象。

在农业领域，常用除草剂2,4-D（2,4-二氯苯氧乙酸）的合成涉及关键脱氨氯化步骤。传统依赖重氮盐和铜盐，危险且产生重金属废水。采用新方法，无需铜离子条件下温和反应，对于万吨级年产量的农药，可大幅降本减排。

2,4-D的一种常见商品化衍生物。

在医药领域，影响更为显著。对于富含芳香胺的抗癌药物，新方法如久旱甘霖。例如甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate，电影《我不是药神》中的高价药），其生产涉及多次重氮化替换，是工艺中最耗时环节。优化后，成本效率提升，药价有望下降，拯救更多家庭。

潜力不止于此。在药物研发中，凭借其底物普适性，药企可在母体上快速替换基团、评估药效，缩短优化周期。原本数月的候选物合成可缩短至几天，迭代周期从几年大幅压缩，加速救命药问世。

在材料领域，众多方向将受益。例如手机、电脑主板芯片的封装树脂依赖芳香胺固化剂。新反应能降低生产成本，获得更耐热、高效、轻质的电路材料。未来，电子设备、汽车、航天器可能因此寿命延长、性能提升、能耗降低。

站在巨人肩上

实际上，N-硝基胺并非新发现。早在1893年就已报道，但百余年来其反应潜力未被深挖。有趣的是，该结构也见于某些高能材料（如黑索金炸药），或许正是这种危险联想让研究者避而远之。

张夏衡谦虚表示：“灵感有时不是设计出来的，而是‘撞’出来的。我们很幸运，站在前人肩上，看到了他们未注意的方向。”

有人质疑这项成果过于简单，但团队的贡献在于真正展示了该路线的潜力。

即使重大发现近在眼前，也需深思、验证与坚持，否则机遇只会沉没于历史长河。

参考文献

[1] https://www.zhihu.com/question/1967282093101941035

Tu, G., Xiao, K., Chen, X. et al. Direct deaminative functionalization with N-nitroamines.Nature (2025). [2]https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5

[3]https://patents.google.com/patent/US9695114B2/

[4]https://www.ossila.com/products/tpd

[5]https://www.nhsa.gov.cn/art/2024/12/22/art_14_15203.html

[6]https://it.hangzhou.com.cn/jrjd/yjnews/content/2025-10/28/content_9111670.html