揭秘补体系统：生物医药的新热点

高特异性抗体药物如今已成为药物研发的主流，但在抗感染、抗肿瘤和自身免疫疾病治疗中，补体系统也扮演着关键角色。抗体并非人体免疫的唯一武器，这套神奇的补体系统同样重要。

尽管补体系统作为人体先天免疫的重要部分，但在制药界的存在感并不强。直到2007年，首款靶向补体C5的单抗药物依库珠单抗（Soliris）上市，补体药物才逐渐成为生物医药的新宠。尤其是在目前仍有临床空白的适应症中，补体系统凭借其独特的免疫调控机制，有望打破治疗瓶颈，成为解决临床难题的关键。

随着补体激活机制的深入研究，越来越多的创新药物相继问世，人类正逐步打开攻克罕见病的新大门，为众多缺乏有效治疗方案的患者带来新希望。

01 补体成药的历程

补体系统由一系列血浆蛋白相互作用构成，是人体先天免疫系统的重要部分。通常，补体蛋白以无活性的酶原形式存在于血浆中，只有在被激活后，才会按级联顺序活化，迅速放大免疫反应，发挥抗感染和免疫调节等核心作用。

尽管补体成药的时间不长，但补体系统的研究历史已超过百年。早在19世纪90年代，比利时科学家儒勒·柏得在研究霍乱弧菌时，意外发现动物血清中存在一种能辅助抗体杀灭细菌的物质，即补体。这一发现使他荣获1919年诺贝尔医学奖。

遗憾的是，在20世纪，尽管人类逐步了解了补体系统的三条激活途径——经典途径、旁路途径和凝集素途径的核心机制，但始终未能将这一重要免疫体系转化为临床药物。直到2007年，Alexion公司研发的C5补体抑制剂依库珠单抗（Soliris）获得美国FDA批准上市，才结束了补体药物的“百年沉寂”，开启了补体靶向治疗的新时代。

作为全球首款补体靶向药物，Soliris实现了从0到1的突破，但其静脉给药频率需每2周一次，给患者带来不便。为解决这个问题，Alexion公司推出长效升级版药物瑞利珠单抗（Ultomiris），通过先进的抗体工程技术大幅延长药物半衰期，将给药频率降至每8周一次，提高了患者的用药便捷性和依从性。

Ultomiris上市后迅速获得临床认可，成为阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的首选治疗药物，并拓展至更多补体介导疾病领域。

图：两款C5单抗销售一览，来源：锦缎研究院

Soliris的开创性突破吸引了阿斯利康的关注。2020年12月，阿斯利康以390亿美元收购Alexion公司，凭借Soliris和Ultomiris的核心优势，迅速成为补体领域的领头羊。

其他国际制药巨头如诺华、罗氏、赛诺菲和武田也纷纷布局补体靶向药物领域，推动补体治疗进入多元化竞争时代。

02 三大激活途径

正常情况下，补体系统能协助抗体和免疫细胞清除体内的病原体和异常细胞。然而，一旦补体系统过度激活或功能失调，就会引发炎症风暴和组织损伤等一系列疾病。

基于“补体异常激活与疾病密切相关”的特性，只要能阻止补体异常激活，就能有效遏制相关疾病的发生。因此，补体系统的三条激活途径不仅是其发挥作用的核心，也是药企开发补体靶向药物的主要靶点方向。

图：三大激活途径，来源：财通证券

（1）经典途径

经典途径是人类最早发现的补体激活途径，其激活依赖于结合到抗原上的特定抗体。C1接收到激活信号后，会与抗体结合并释放出C1r和C1s两种蛋白酶。激活后的C1s会裂解级联反应中的下一种补体蛋白C4，产生大片段C4b和小片段C4a。随后C4b与C2结合形成C3转化酶，结合并水解裂解补体蛋白C3。最终生成具有细胞毒性的膜攻击复合体（MAC）。

（2）旁路途径（替代途径）

旁路途径无需抗体参与即可激活。在病原体感染的早期阶段发挥先天免疫作用。当C3b识别并结合到病原体表面时，会通过自身的硫酯域与病原体细胞表面共价连接形成C3bBb复合物。这个复合物是旁路途径中的C3转化酶能持续裂解血浆中的C3分子产生更多C3b。随着C3b的不断生成最终形成MAC。

（3）凝集素途径

凝集素途径由血浆中的MBL分子启动。MBL分子可直接识别病原体表面的糖蛋白结构进而启动补体激活。当MBL分子的骨架与病原体表面的糖蛋白结合后释放出MASP1和MASP2两种蛋白酶诱导与经典途径完全相同的补体级联反应最终形成MAC。

03 神秘面纱刚刚揭开

尽管全球已有十款补体靶向药物获批上市但人类对补体系统的探索与药物研发仍停留在初级阶段。截至目前全球共有十款补体靶向药物获批上市其中多达6款聚焦补体C5靶点占据主导地位；C3、C1s、C5aR、CFB（B因子）、MASP-2靶点则各有1款药物获批形成“一主多辅”的成药格局。

图：全球在售补体药物一览，来源：锦缎研究院

目前药企的研发布局集中在两大方向：一是补体激活终末环节的核心因子二是各途径起始阶段的关键因子。这些方向精准贴合了补体级联反应的运作逻辑。

纵观三大激活途径尽管起始方式不同但最终均以裂解补体C5为核心目的。因此针对核心因子C5开展药物研发相当于直击补体异常激活的“要害”能够高效阻断补体介导的组织损伤。

正是基于这一机制的精准把握全球首款补体C5药物Soliris才得以实现超高销售峰值成为罕见病领域的“重磅炸弹”药物。后续上市的C5靶点药物大多围绕用药依从性进行迭代升级比如缩短给药周期将传统静脉输注改为更便捷的皮下注射进一步提升患者用药体验。

除核心因子C5外各途径的起始因子也是药企布局的重点方向。例如经典途径的起始关键因子C1s旁路途径的核心枢纽C3凝集素途径的MASP2均已有对应获批药物实现了从终末环节向上游环节的拓展也降低了终末环节完全阻断可能带来的感染风险。

综合来看目前人类对补体系统的认知对补体药物的研发仍仅处于初级阶段。随着全球药企研发投入的持续加大、对补体激活机制的不断明晰以及适应症从罕见病向IgA肾病、眼科疾病等常见病的拓展全球补体药物在未来几年有望迎来关键爆发期推动补体治疗领域进入多元化发展的新阶段也为更多患者带来新的治疗希望。