AI首次生成全功能噬菌体基因组，开启合成生物学新纪元

【科技前沿】人工智能成功编写“生命代码”！斯坦福大学与Arc Institute团队取得突破性进展，以噬菌体ΦX174为蓝图，首次利用AI生成了功能完整的基因组。其中，16个设计产物能精准靶向大肠杆菌，甚至有效对抗耐药菌株，这被誉为生命科学领域的“ChatGPT革命性时刻”。

人类历史上首次，人工智能生成了具备全功能的基因组！这一里程碑事件标志着合成生物学迈入新阶段。

回顾1977年，生物化学家Frederick Sanger及其团队完成了首个基因组测序——噬菌体ΦX174，为后续研究奠定基础。

四十多年后，斯坦福与Arc Institute团队以ΦX174为起点，借助AI技术成功设计了合成噬菌体基因组，实现了从读取到设计的跨越。

AI设计的噬菌体基因组之一，呈现如下结构：

命名为Evo-Φ36的AI生成噬菌体

简单来说，噬菌体ΦX174是一种专门感染大肠杆菌的病毒，它能精确猎杀细菌，同时对人体无害，因此在抗菌疗法中潜力巨大。

过去，基因组设计面临巨大挑战，需要综合考虑多重复杂因素，这严重限制了合成生物学的发展速度和应用范围。

为此，研究团队推出了核心工具——DNA语言模型Evo 1和Evo 2。这些模型基于数百万个基因组数据进行训练，能够学习基因组的深层特征和复杂模式。

Evo模型的工作原理类似于ChatGPT，但专门针对DNA序列处理，通过预测和生成，实现基因组的智能设计。

相关研究论文已发布：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.12.675911v1

团队以ΦX174为模板，合成了285条基因组序列。实验结果显示，其中16个基因组能有效抑制宿主生长，精准靶向特定大肠杆菌菌株，且不误伤其他菌株，展现出高度特异性。

部分AI设计的噬菌体表现出比天然版本更强的复制能力和竞争性，甚至能对抗耐药菌，这为应对抗生素耐药性提供了新思路。

这一成果的意义深远，它验证了AI在合成生物学中的实际应用能力。

这标志着AI在合成生物学领域的重大突破——首次完整生成并验证了具备生物功能的噬菌体基因组。

该突破不仅扩展了人类对生命设计的认知边界，还为解决抗生素耐药性等全球健康挑战提供了创新疗法。

历史性突破：AI生成完整功能基因组

在技术博文中，研究团队详细解析了成功设计AI生成基因组的核心方法。

设计单个基因或完整基因组都是极具挑战的任务，涉及复杂的生物交互和平衡机制。

从生命进化史看，基因组已存在约40亿年，而DNA基因组的历史也有35亿年，这凸显了设计的难度。

今年早些时候，Arc Institute已证明Evo模型能生成单个蛋白质或多组分系统，但设计整个基因组需要应对更高维度的复杂性。

基因组设计的难点在于多基因相互作用、维持复制平衡、宿主特异性及进化适应性，这些在单蛋白设计中并不存在。

团队开发了多项创新技术来应对挑战，包括：

• 定制化基因注释流程，专门处理重叠阅读框；
• 系统性的微调和提示词工程策略，用于从基因组语言模型中采样；
• 全新的筛选方案，针对合成噬菌体基因组进行高效评估。

ΦX174：半个世纪的科学接力

要生成合成基因组，需要一个可靠的起点。噬菌体ΦX174作为微小病毒基因组，仅含5386个核苷酸，编码11个基因，是理想模板。

左图：ΦX174噬菌体显微图像；右图：单个ΦX174噬菌体的三维结构

其大小适中，适合当前DNA合成技术，同时复杂度足以测试基因组设计能力。然而，ΦX174的重叠基因结构带来了严格约束——单个突变可能影响多个蛋白功能。

此外，它编码了多种调控元件，确保在宿主细胞内正确包装和复制。ΦX174的研究是一场跨越半世纪的接力：1977年，Fred Sanger团队完成首个测序；2003年，Craig Venter团队首次化学合成；2025年，AI生成基因组实现设计飞跃。

这一演进标志着基因组学的核心能力迭代：从读取（测序）到写入（合成），再到智能设计（AI生成）。

ΦX174基因组结构示意图

AI驱动的“基因组工厂”，破解基因重叠难题

ΦX174的重叠基因使得标准注释工具失效，仅能识别11个基因中的7个。为此，研究人员开发了专属注释流程，结合开放阅读框搜索和同源性比对，成功识别全部基因。

这一工具在评估AI生成序列时至关重要，设定了底线——生成的基因组必须预测至少7个匹配天然ΦX174的蛋白质，确保功能完整性。

微调Evo模型，提升噬菌体设计精度

原始Evo模型基于海量数据训练，但缺乏对ΦX174的针对性。通过监督微调，在14,466个精选微小噬菌体序列上进一步训练，模型能更精准地生成ΦX174相关变异。

微调后，结合提示词工程，Evo可生成既相似又创新的序列，犹如在模板上注入新灵感。

多维评估与智能筛选体系

生成序列后，团队建立了多维度评估体系，检查基因排列、宿主特异性和进化多样性。关键是要确保AI噬菌体能感染实验用的非致病性C型大肠杆菌。

通过要求序列包含类似ΦX174的刺突蛋白（决定宿主范围），实验证实所有16个功能性噬菌体都严格靶向C型和W型大肠杆菌，对其他菌株无效。

这证明宿主特异性可在基因组其他区域进化时得以维持。

2小时快速清除细菌，新型噬菌体展现强大效力

传统噬菌体研究耗时繁琐，团队创新了筛选流程：用Gibson组装合成基因组，转化至大肠杆菌，在96孔板中监测生长抑制。成功感染会导致细菌密度在2-3小时内骤降。

该方案快速测试了285个设计，验证了16个功能性噬菌体，并表征了其适应性和宿主范围。

AI设计噬菌体的实验检测示意图

这些AI基因组携带67-392个新突变，其中Evo-Φ2147有392个突变，与天然噬菌体NC51的同一性为93.0%，按分类学标准可视为新物种。

13个基因组包含自然界未见的突变，表明Evo能探索全新序列空间。有趣的是，合成噬菌体Evo-Φ36整合了远亲噬菌体G4的DNA包装蛋白（J蛋白），这在以往是工程难题。

冷冻电镜显示，AI通过协调补偿突变，使新蛋白组合正常运作。

跨代追击耐药菌，5次传代实现逆转

抗生素耐药性每年导致全球数十万人死亡，细菌进化迅速，而噬菌体疗法有望破局。研究中，团队诱导了三种对ΦX174耐药的C型大肠杆菌菌株（waa操纵子突变）。

结果显示，AI生成的噬菌体“鸡尾酒”在1-5次传代内攻克了耐药菌，而单独使用天然ΦX174则无效。

成功的噬菌体是“嵌合基因组”，融合多个AI片段，突变集中在受体交互区。序列分析表明，它们结合了2-3种不同AI设计的遗传元件。

这使人类无需依赖天然稀有噬菌体，AI可直接生成多样化群体，形成“多重打击”，让细菌难以发展全面耐药性。

总之，AI能快速筛选有效序列，让噬菌体疗法从“试错”转向“精准设计”，未来有望领先细菌变异，提供持续解决方案。

基因革命2.0：编写生命代码的新时代

当前，噬菌体疗法正成为对抗多重耐药菌的有力武器。近期医学研究聚焦植物病原体或大型DNA噬菌体，而AI模型通过训练和验证，已能捕捉进化约束，桥接生成序列与生物现实。

随着模型迭代和合成成本下降，全基因组设计将开启未探索的进化空间，为生物技术和基础研究开辟新前沿。从读取、写入到设计，这一转变标志着人类改造生物学的能力步入全新阶段。

核心研究团队介绍

Brian Hie

斯坦福大学化学工程系助理教授、Arc Institute创新研究员，专注于生物学与人工智能交叉领域。他拥有MIT CSAIL博士学位，本科毕业于斯坦福大学。

Samuel King

斯坦福大学博士研究生，在Arc Institute从事合成生物学与机器学习交叉研究。他本科毕业于哥伦比亚大学（UBC），获生物学荣誉学士学位。

参考资料：

https://x.com/samuelhking/status/1968329299364376698 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.12.675911v1  

https://arcinstitute.org/news/hie-king-first-synthetic-phage