AAV基因治疗遭遇寒冬：从明星载体到药企弃子的突围之路

从备受追捧的明星递送工具到遭药企冷遇的“弃子”，腺相关病毒（AAV）正身处前所未有的行业寒冬。

安全性警钟频频敲响，Sarepta的AAV基因疗法Elevidys因患者死亡事件遭FDA强制暂停销售，Capsida Biotherapeutics公司的AAV相关临床实验也因一名儿童患者死亡而被迫中断。

叠加“天价”治疗费用的桎梏，商业化进程步履维艰，近一年来，AAV基因治疗领域的退潮信号日益明显：今年2月，辉瑞宣布终止其最后一个AAV项目Beqvez；5月，福泰制药公开表态不再将AAV用作基因治疗项目的递送载体；9月底，渤健更是宣布彻底清空旗下所有AAV研发管线。

昔日风光无限的AAV赛道，骤然间被撤退与风险阴霾笼罩，这与数年前资本竞逐的盛况形成强烈反差。

作为曾经的明星载体，AAV成功催生了数款划时代的基因疗法，也吸引了无数生物科技公司与大型药企的重金押注。

然而，伴随临床研究的深入与商业化落地的推进，AAV的潜在隐患无处隐藏：高剂量引发的毒性、免疫应答失控、天价生产成本……AAV载体一步步从神坛滑落，甚至被多家大型药企“嫌弃”并抛弃。

现实困境，远比预想更为严峻。从被争相追逐的“黄金递送工具”，到备受质疑乃至被放弃的载体系统，AAV的未来将走向何方？

三大硬伤

基因治疗领域初创草莽时期，其他递送系统尚存诸多不成熟之处，AAV凭借其结构稳定、表达持久、免疫原性相对较低等特性迅速脱颖而出，成为无可争议的明星载体。

然而，当行业迈入深水区，这些曾经的闪光点，竟逐一转化为难以克服的“先天性缺陷”。

首要难题是AAV载体承载容量过小。天然AAV载体的包装上限仅约4.7kb的遗传物质，面对许多疾病的治疗需求时，显得捉襟见肘。

典型如杜氏肌营养不良症（DMD），其致病基因尺寸庞大，根本无法完整装载入单个AAV载体。为破解此难题，研发人员不得不采用“分割装载、体内拼接”的策略，将目标基因切割成多个片段分别装入不同AAV载体，再依赖体内机制实现基因的完整表达。

目前已获批用于治疗DMD的Elevidys，正是通过递送功能缩减版的micro-DMD基因来达到治疗效果。然而这种方法的临床疗效并不理想：截断后的蛋白虽能部分恢复肌肉功能，但效果远逊于全长蛋白。

今年5月，强生公司用于治疗X连锁视网膜色素变性（XLRP）的bota-vec三期临床失败，这同样是其采用的截短型RPGR蛋白在应对复杂发病机制时功能不足的体现。

其次，免疫反应是AAV载体面临的另一大严峻壁垒。

AAV进入人体后，可能激活先天免疫系统，引发由中性粒细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞介导的炎症风暴，严重时甚至可能诱发致命的细胞因子风暴；补体系统的参与则可能导致血栓性微血管病变。

此外，AAV还可能刺激B细胞产生特异性抗体，这些抗体会抑制病毒载体的转染效率，同时加剧炎症反应；而CD8⁺T细胞会直接攻击被AAV转染的细胞，导致治疗基因表达丢失与组织损伤，进而引发致死性肝毒性、背根神经节毒性及心肌炎等严重不良事件。

更棘手的是，人群中广泛存在针对不同AAV血清型的中和抗体，这一先天免疫特性为AAV基因疗法的应用设置了多重障碍。

一方面，大批潜在患者因预存抗体而被直接排除在治疗之外（无法入组），即便入组的患者也可能面临疗效打折或治疗失败的风险；另一方面，由于中和抗体的存在，AAV基因疗法几乎无法实现重复给药。这意味着对于许多需要多次治疗才能维持疗效或病情可能反复的患者而言，一次治疗就必须“押上全部赌注”。这迫使临床需要注射更高剂量的病毒载体，以确保足量治疗基因能有效递送至目标细胞并发挥作用。

一旦患者接受单次AAV注射量达到1010 vg（载体基因组拷贝数）以上的高剂量，无疑将显著增加引发急性免疫反应的风险。

此外，高昂的治疗费用是AAV载体难以逾越的另一道鸿沟。

AAV载体的生物学特性复杂，其生产涉及多步工艺和苛刻的纯化流程，难以实现高效、规模化生产。而批次间差异、载体产量低下以及为满足监管标准所需的超高纯度要求，均导致生产周期漫长且产品成本极其高昂。

最直接的表现是，目前已上市的AAV基因治疗药物定价均高达百万美元级别，其中Hemgenix、Upstaza和Elevidys更是突破了300万美元大关。

即便拥有“一针治愈”罕见病的潜力，但如此“天价”也极大地限制了其可及性。全球没有一个国家的医疗保障体系能够轻松承受，即便是美国也倍感压力。

对于基因疗法企业而言，工艺摸索过程耗费巨资，加之病毒生产成本高企，使得大多数公司背负着巨大的资金压力和经营风险。

AAV撤退潮

如果说容量限制与免疫难题令人踌躇，那么接二连三的临床噩耗与商业化败局，则共同构成了压垮行业信心的最后一根稻草。

Rocket Pharmaceuticals用于治疗达农病的药物RP-A501，在二期临床中，一名患者因遭受致命的急性全身感染而死亡；Neurogene公司针对雷特综合征的疗法NGN-40，也出现了一名患者因AAV过度暴露相关的罕见高炎症综合征并发症而死亡的案例；今年7月，Capsida Biotherapeutics公司的CAP-002在早期试验中同样出现患者死亡事件。

接连发生的安全事故，让整个AAV基因治疗行业陷入深度的信任危机，监管机构与业界开始重新审视AAV基因疗法的安全边界。

现已明确，部分安全事件源于载体的脱靶效应。研究表明，AAV载体并非精准靶向，肝脏等高风险的脱靶器官首当其冲。Elevidys获准上市后不久，三名患者死于急性肝衰竭，这不仅导致FDA紧急叫停其销售，更让公众对AAV基因疗法的安全性产生极大担忧。

此前，诺华的Zolgensma、安斯泰来的AT132等AAV药物，也均因肝毒性问题曾暂停过临床试验。

基因疗法的现实困境，远比想象中更为残酷。除了如影随形的“死亡阴影”，商业化局面更是迟迟难以打开。自2012年全球首个AAV基因疗法Glybera获批以来，全球药企累计投入超过千亿美元，但真正实现盈利的产品寥寥无几。

即便是拥有成熟商业化体系的跨国巨头也无法交出满意答卷。辉瑞的Beqvez上市后无一人使用，罗氏的Luxturna销售额暴跌，公司甚至坦言“其收购的子公司Spark Therapeutics的未来收入与协同效应均无法覆盖其账面价值”。

既看不到清晰的盈利曙光，又不断遭遇安全性问题的严厉拷问，直接触发了大规模的产业撤退潮：9月底，渤健宣布停止所有使用AAV衣壳的基因治疗项目，将资源转向更具潜力的其他治疗领域。

在此之前，罗氏、武田和福泰制药等行业巨头，也在一年内相继退出AAV研发行列；辉瑞更是彻底从基因疗法领域抽身，于2月份清空了相关管线。

与此同时，资本市场对AAV赛道的态度也从狂热追逐急速回归理性，许多以AAV基因治疗为核心业务的生物科技公司面临融资困境，AAV领域的寒冬凛冽刺骨。

这与2018年左右，大药企们一致“哄抢”基因治疗资产的火热景象，形成了鲜明对比。

未来何去何从

在整个寒流涌动的赛道中，仍有零星星火在顽强闪烁。

今年8月，Kriya Therapeutics在行业低谷期完成了3.2亿美元D轮融资，用于推进其基因治疗产品线研发。自2019年10月成立以来，Kriya累计融资已突破9亿美元。

9月24日，uniQure公布其针对亨廷顿病的基因疗法AMT-130，在关键性1/2期临床试验中取得突破性成果：高剂量组患者在36个月时，疾病进展显著减缓75%，达到主要终点。受此利好数据推动，uniQure股价次日收盘暴涨近248%。

10月7日，Affinia Therapeutics宣布完成4000万美元的C轮融资，用于开发新型AAV基因疗法，治疗毁灭性的心血管和神经系统疾病。

然而，面对现实的沉重桎梏，撤退还是坚守？AAV已然站在发展的十字路口。

行业正在积极寻求“后AAV”时代的新路径：LNP（脂质纳米粒，经mRNA疫苗验证、支持重复给药）、聚合物纳米颗粒、VLP（病毒样颗粒）等新一代非病毒递送工具正在快速崛起。

其中，LNP递送系统已通过新冠mRNA疫苗的成功应用，充分证明了其高效的核酸递送能力；此外，LNP还能携带更大片段的遗传物质，且支持重复给药。纳米颗粒递送系统则凭借其尺寸小、生物相容性好、可工程化修饰等特点，在基因递送领域取得显著进展。

从AAV赛道撤退的巨头，如福泰制药、武田等也先后加码布局新型非病毒载体。这或许预示着，未来几年，AAV在基因疗法研发管线中的占比将显著下降，而非病毒递送技术的占比则有望大幅提升。

当然，战略调整并非宣判AAV“过时”，它仍是目前临床验证最多、应用最广泛的基因治疗载体。也有药企仍在积极探索多种策略，以优化AAV载体性能，uniQure便是典型代表。其建立的基因治疗平台，专注于肝脏与中枢神经系统（CNS）疾病的治疗。

uniQure的策略逻辑明确：AAV能在非分裂细胞中实现持久稳定的转基因表达，在这些特定治疗领域，AAV仍具备不可替代的优势。同时，公司致力于载体优化（尤其是核心衣壳工程），因为衣壳不仅决定了载体的组织靶向特异性，还直接关联其免疫原性。据uniQure官网介绍，其采用的AAV5衣壳具有更优的安全性、更持久的耐受性，能够更好地克服预存中和抗体带来的治疗障碍。

此外，给药方式的创新也能显著提升AAV载体的治疗效果与安全性：uniQure的AMT-130通过精准的脑立体定位注射实现局部给药，极大提升了载体在靶组织的利用率，同时降低了全身暴露风险。

国内也仍有企业在坚守并深入探索，公开数据显示，当前国内AAV基因疗法研发呈现爆发态势，超过50款AAV基因疗法的临床试验申请（IND）已获批准。而uniQure的初步成功，以及国内外企业的持续深耕，也为我们提供了一条启示：通过优化载体（尤其是衣壳工程）、聚焦最适用领域（如肝脏、CNS）、创新给药方式，AAV或能在特定疾病赛道重焕生机。

显然，无论是暴露出诸多局限性的AAV载体，还是正在探索中的各类非病毒载体，都在共同驱动着基因治疗技术不断向前演进。

在这场行业变局中，有的公司选择离场以规避风险，有的则在冰层之下积蓄力量、等待春天。行业的集体反思与技术突围，指向一个核心共识：

基因治疗的宏大前景依然值得期待，但AAV，已不再是唯一的答案。