AI造药新突破：Chai-2实现原子级抗体设计

医药圈彻底沸腾了！全网都在热议Gemini，却鲜有人注意到生物学界悄然再现「AlphaFold时刻」。

最近，AI领域几乎被Gemini 3、Nano Banana Pro等新模型刷屏：一边是4K超清图像生成，一边是秒级文案创作、玩梗造梦。然而，大多数人并未察觉，另一场更低调却也更具颠覆性的AI革命正在实验室中上演——有团队正将模型从「娱乐玩具」推向药厂的实验台。

然而，几乎无人注意到，另一场更为安静且更具决定性的AI革命正在发生——一个名为Chai-2的AI模型，正试图在电脑中直接设计出能进入临床的抗体药物，将原本需要数年等待的救命药研发，压缩为「算法先行」的流程。

生物学界再现「AlphaFold时刻」？

抗体是目前最昂贵的药物之一。过去，科学家要开发一个好抗体，往往需要耗费数年时间，且成功率难以保证。如今，Chai Discovery借助AI直接在计算机中设计完整的抗体，无需预先进行实验。针对两类最难攻克的靶点：

1. G蛋白偶联受体（GPCR）
2. 肽-MHC复合物（pMHC）

以往几乎无法获得高亲和力抗体的领域，Chai-2一次性成功设计出强亲和力的抗体。更令人惊叹的是，它设计的抗体不仅能牢固结合靶点，还天然具备理想药物的特性：

• 高稳定性
• 低聚集倾向
• 高表达量
• 低开发风险

高达86%的抗体达到「可直接成药」的水平，几乎无需再进入实验室优化。

冷冻电镜验证显示：AI预测的抗体结构与真实结构几乎完全一致，精度达到原子级别。

简言之：过去需从成百上千个候选抗体中筛选，如今AI一次就能给出「成品药级别」的抗体。这意味着，许多过去无法治疗的疾病，可能很快迎来新药的曙光。

Chai-2发布不到一年，此次成果足以让整个医药行业震动。

AI制药，真正开始起飞。

论文链接：https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report_challenging_targets.pdf

AI新范式，将生物实验引入理性时代

自五个月前Chai-2发布以来，整个AI领域飞速发展，但抗体设计领域却一直停留在「简化片段」阶段（单结构域、scFv等），无人真正攻克临床上迫切需要的完整全长单克隆抗体（full-length mAb）。

从头抗体设计——乃至更广泛的从头药物设计——长期聚焦于优化靶点结合能力。然而，要让这些抗体真正转化为可应用的治疗手段，必须综合考虑一系列可开发性标准，包括稳定性、聚集性、免疫原性、可生产性等。

过去几个月，团队惊喜地发现：Chai-2其实早已跨越这道门槛！最新研究表明，Chai-2已能直接设计出药物级全长单克隆抗体，且：

• 成功率依然极高，仅需测试几十个设计即可获得大量命中；
• 可开发性指标完全达到甚至媲美已上市的优秀治疗性抗体；
• 冷冻电镜（Cryo-EM）验证显示，结构预测精度达亚埃级，表位结合位置分毫不差，功能设计精准实现。

最令人振奋的是，他们将Chai-2指向传统意义上「极难成药」的靶点：

• 6个GPCR（G蛋白偶联受体）
• 1个肽-MHC（pHLA，肿瘤新抗原呈现复合物）

结果？成功率依然极高！这意味着：「电脑直接设计出可进临床的全长治疗性抗体」已不再是遥远梦想，而是正在发生的现实。

Chai-2正将抗体药物发现真正带入「理性设计」时代。

图1：计算机辅助设计与实验验证总览

(A)针对特定靶点与表位，Chai-2可完成抗体设计并筛选出核心候选分子，经不同表达体系制备后进入实验表征阶段

(B)除结合活性检测外，同步开展可开发性评估

(C)通过实验解析的结构验证与Chai-2设计模型的高度一致性

(D)应用Chai-2设计针对GPCR的尖端抗体

(E)完成肽段-MHC复合物抗体的创新设计

可开发性：86%的「成药性」

他们对88种由Chai-2设计的IgG抗体进行了评估，这些抗体涵盖28种靶向抗原。评估依据四项关键的「可开发性」指标，标准则参考了此前关于治疗性抗体的统计研究，用于识别可能需要进一步优化的性质。

在核心可开发性特征上，Chai设计的IgG抗体与生物类似药的分布情况

结果显示：

• 86%的抗体设计仅存在0到1项潜在问题，达到早期药物开发中用于筛选候选药物的标准；
• 28种靶点中，有24种产生了至少一种「干净」的抗体设计，即在所有可开发性指标上均未被标记为问题项。

整体而言，以上数据说明：Chai-2能够为大多数靶点直接设计出具有良好「药物化」特征的抗体先导分子，几乎无需额外的可开发性优化。

实验证实：原子级精准

要实现可编程抗体设计，关键在于精准预测抗体与靶标结合后的复合物结构。结构准确性是Chai-2得以针对特定位点（表位）进行设计，并实现预期功能的基础。他们采用冷冻电镜（Cryo-EM）对五组设计的抗体-抗原复合物进行了结构验证。

结果显示：每种抗体都精确结合在模型所预测的位置，结构预测与实验密度图高度一致。即便是在结构变化最难预测的CDR环（互补决定区）中，Chai-2也实现了亚埃（sub-angstrom）级别的准确度。

图3：冷冻电镜结构与计算机设计结构叠置对比

上图(A)-(E)展示了五组设计方案的实验测定结构（阴影体积区域）与计算预测结构（卡通模型）叠置，各面板标注相应结构解析精度及全抗体-抗原复合物的RMSD误差值（彩色为实验结构，灰阶为计算结构）；(F)展示了三组结构重链CDR3环区对比，灰色为Chai-2预测构象，蓝色为实验解析结构

这种结构精度的突破，意味着朝着「以计算为核心、表位特异性明确」的抗体工程设计常规化，迈出了实质性一步。

造出新药，造福患者

抗体的从头设计不仅需要快速可靠，更应直面生物医学领域的核心挑战。为了验证其应用价值，在最复杂的生物难题上，Chai-2针对六种蛋白偶联受体GPCR靶点同时设计全长单抗与VHH抗体。这类膜受体靶点占据现有药物的三分之一：

G蛋白偶联受体（GPCR）功能异常引发的人类疾病典型分类

GPCR相关疾病，包括

代谢性疾病：II型糖尿病、肥胖甲状腺功能亢进；

神经系统疾病：阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛；

心血管疾病：高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化；

免疫与炎症疾病：类风湿关节炎、哮喘、炎症性肠病；

癌症：甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌

但由于膜蛋白筛选的技术瓶颈，目前仅有三款蛋白偶联受体GPCR抗体药物获批。令人振奋的是，在对每个靶点仅测试10至73个设计方案的情况下，Chai团队均成功获得至少一个高亲和力结合剂。更突破性的是，模型直接设计出针对两个GPCR靶点的激动剂抗体（包含全长单抗形式）。

图4：GPCR结合剂与功能性抗体的突破性成果

他们称，这是全球首次通过计算设计获得GPCR全长抗体结合剂。他们进一步通过肽段-MHC靶标体系验证模型的原子级分辨能力。由于MHC蛋白高度保守，成功设计的关键在于模型能否精准识别肽段中1-2个氨基酸残基的差异。针对三个具有治疗潜力的肽段-MHC复合物，他们测试了27至50种设计方案，并在KRAS G12V肽段-MHC复合物上获得两个高特异性结合剂。

这些抗体能精准区分癌变突变与G12D突变体及野生型KRAS肽段，充分彰显Chai-2在解决精准识别难题上的卓越性能。

图5：pMHC特异性抗体的结构建模与功能表征

AI李时珍？

对绝大多数人而言，「原子级精度」「GPCR」「肽-MHC」这些术语依然遥远而抽象。真正具体的问题是：晚期癌症患者能否多一个治疗选项？罕见病儿童的父母是否还要在全球四处排队等药？医生在病房里开出的，能否是副作用更小、命中更准的一针？

Chai-2做到的，并非仅仅让一篇技术报告增添几个漂亮指标，而是让「电脑直接设计出可进入临床的抗体药」从设想变为现实起点。AI制药真正重要的，不是它有多炫，而是有一天，当你或你所爱之人需要一线希望时，救命药能否更快、更准地出现在手边——而这一次，人类可能真的按下了加速键。

参考资料

https://www.chaidiscovery.com/news/chai-2-mab

https://x.com/chaidiscovery/status/1991413211892183308

https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report_challenging_targets.pdf