恒瑞医药的“幸运逆袭”：瑞拉芙普-α的突破与挑战

对恒瑞医药而言，瑞拉芙普-α（SHR-1701）的成功上市，是一场从Fast Follow到FIC的“幸运逆袭”。

当PD-L1/TGF-β双抗领域的领头羊默克四次折戟，让这一领域的未来充满变数时，恒瑞凭借这款药物顺利突围，不仅成为全球首个该靶点获批上市的企业，更展示了传统大药企在临床设计与注册沟通上的深厚功底。

1月7日，瑞拉芙普-α如期获批。据NMPA官网，恒瑞医药的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白瑞拉芙普-α正式获批上市，其适应症为联合氟尿嘧啶类和铂类药物，用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。

但争议也随之而来。瑞拉芙普-α的临床设计让人质疑其成功是否“似是而非”。

当前胃癌一线治疗领域，免疫联合化疗已成为HER2阴性患者的标准方案，多款PD-（L）1抑制剂联合化疗的方案均已被全球指南推荐，且价格已降至“白菜价”。

尽管跨试验对比并不严谨，但从现有数据来看，瑞拉芙普-α并未展现出疗效和安全性优势。在PD-（L）1抑制剂成熟的市场格局下，其市场前景充满不确定性。

由此，又延伸出一个更核心的疑问：瑞拉芙普-α的临床成功，是PD-L1通路的胜利，还是TGF-β的有效助攻？

/ 01 / 默克的失落

说到PD-L1/TGF-β双抗，离不开德国默克。

2018年的ASCO大会，凭借早期临床数据，默克的PD-L1/TGF-β双抗M7824名声大噪。

通过阻断PD-L1和TGF-β两条信号通路，或许能解除人体免疫抑制，恢复机体免疫杀伤能力，起到1+1＞2的效果。

然而，默克接连“翻车”。2021年，默克在多个适应症的临床试验中接连失败，这注定很难用“偶然”去解释。

默克的高调失败，严重打击了抑制TGF-β能提升PD-（L）1阻断效果的观念。

/ 02 / 恒瑞的突围

默克的失败并未让TGF-β领域彻底溃败。

无论是海外以Incyte为代表的药企，还是国内以恒瑞医药为首的企业，都仍在该领域持续深耕。而恒瑞医药，更是全球首个在TGF-β领域实现突围的选手。

对于TGF-β领域来说，这无疑是一个积极信号。这也从侧面印证：领头羊的失败，或许能为后来者的突围提供宝贵启示。

恒瑞医药的临床设计更为“精准”，将PD-L1表达状态、ECOG评分及腹膜转移情况均纳入分层因素。

这种多维度的分层策略，有助于评估SHR-1701在不同亚组患者中的疗效差异。

/ 03 / 未解决的问题

瑞拉芙普α注射液成功了，似乎又没有完全成功。

在其获批的Ⅲ期临床中，治疗组为瑞拉芙普α注射液联合化疗，对照组则是安慰剂联合化疗。

近年来，多项大型临床试验证实免疫检查点抑制剂联合化疗可改善胃癌患者的预后。全球指南的推荐方向均指向这些免疫联合疗法（IO联合疗法）。

瑞拉芙普α注射液与现有PD-1联合疗法相比似乎并未展现出优势。

尽管瑞拉芙普α注射液在某些亚组分析中表现出色，但在非头对头对比情况下，其效果仍受到质疑。

这些问题或许仍需恒瑞医药及更多药企持续探索答案。而TGF-β相关机制的谜团也还需要时间来解开。